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奥美沙坦酯杂质A和C的合成

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Pharmacy Information 药物资讯, 2016, 5(2), 9-13 Published Online May 2016 in Hans. http://www.hanspub.org/journal/pi http://dx.doi.org/10.12677/pi.2016.52002

Syntheses of Impurity A and C of Olmesartan Medoxomil
Weisi Li, Guoping Chen, Xin Fan, Jingyu Tang
Jiangsu Zhongbang Pharmaceutical Co., Ltd., Nanjing Jiangsu

Received: Mar. 30 , 2016; accepted: Apr. 26 , 2016; published: Apr. 29 , 2016 Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

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Abstract
Objective: A synthetic method towards impurity A and C of olmesartan medoxomil has been provided through optimizing literature reaction conditions. Methods: Impurity A was directly obtained by acidic-removal of Trt protecting group of starting material 1 with subsequent recrystallization from acetone, whereas impurity C was afforded through dehydration of tertiary alcohol group of starting material 2 followed by acidic-removal of Trt protecting group. Results: Through optimization of literature reaction condition, impurity A and C with chemical purity greater than 95% can be readily obtained. Conclusion: The current method towards impurity A and C is simple and practical with good reproductivity.

Keywords
Olmesartan Medoxomil, Impurity A and C, Syntheses

奥美沙坦酯杂质A和C的合成
李维思,陈国萍,范 鑫,唐景玉
江苏中邦制药有限公司,江苏 南京

收稿日期:2016年3月30日;录用日期:2016年4月26日;发布日期:2016年4月29日
文章引用: 李维思, 陈国萍, 范鑫, 唐景玉. 奥美沙坦酯杂质 A 和 C 的合成[J]. 药物资讯, 2016, 5(2): 9-13. http://dx.doi.org/10.12677/pi.2016.52002

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目的:优化和改进奥美沙坦酯杂质A和C的合成反应条件,提供了一条简单实用的合成奥美沙坦酯杂质A 和C杂质对照品的路线。方法:杂质A由原料1通过一步酸解脱除三苯甲基保护基,然后用丙酮重结晶得 到,而杂质C则通过原料2经叔醇官能团脱水成双键和酸解脱除三苯甲基保护基两步反应,最后通过柱层 析得到。结果:优化了反应条件,重现性好,纯度大于95%符合杂质对照品要求。结论:本方法反应方 法操作简单实用,重现性好。

关键词
奥美沙坦酯,杂质A和C,合成

1. 引言
奥美沙坦酯是一种新型的经 FDA 批准上市的血管紧张素 II 受体阻滞剂, 主要用于治疗高血压, 具有 半衰期长、不良反应少、疗效显著等优点[1]-[3]。但是其在工艺生产和储存过程中,会产生一些杂质。杂 质的存在直接或间接的影响着药品的纯度和质量,因此,为保证药品质量和患者用药安全,就需要对奥 美沙坦酯的杂质进行定量和定性的研究[4]-[8]。 奥美沙坦酯活性成分中可能存在的杂质 A-F 如图 1 所示。 本文主要研究杂质 A 和 C 的合成路线, 为该仿制药的药物质量研究提供符合纯度要求的杂质标准对照品。 杂质 A 的合成由起始原料 1 经一步酸解脱除三苯甲基保护基得到,而杂质 C 则通过原料 2 经叔醇脱水和 酸解去除保护基得到(具体路线见图 2 和图 3)。

Figure 1. Impurity A-F of Olmesartan medoxomil 图 1. 奥美沙坦酯杂质 A-F

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原料 1:4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]甲 基]-1H-咪唑-5-羧酸

Figure 2. Synthesis of impurity A 图 2. 杂质 A 的合成

原料 2 : 4-(1- 羟基 -1- 甲基乙基 )-2-丙基 -1-[[2'-(1- 三苯甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 联苯 -4- 基 ] 甲]-1H-咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯

Figure 3. Synthesis of impurity C 图 3. 杂质 C 的合成

2. 实验部分
2.1. 仪器和试剂
集热式恒温加热磁力搅拌器(南京文尔设备有限公司),磁力搅拌器(南京文尔仪器设备有限公司),旋 转蒸发仪(上海申胜生物技术有限公司),电热恒温鼓风干燥箱(上海精宏实验设备有限公司),核磁共振仪 Bruker AV300 (内标 TMS) (BRUKER 公司), 质谱 AGILENT 1200 LC-MSD (安捷伦公司), 试剂为分析纯, 使用前未进一步纯化。

2.2. 合成方法
2.2.1. 杂质 A:4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸 的合成(图 2) 取 20 mL 75%乙酸水溶液,加入原料(11.0 g, 1.45 mmol, Mw = 688.84),升温至 50℃反应 1 小时。停

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止反应,将反应液冷却至室温,有白色晶体析出。抽滤,将滤液旋蒸得粘稠油状液体,加入 20 mL 水, 用饱和碳酸氢钠调节 pH 值至 6~7,抽滤得浅黄色固体,用大量二氯甲烷洗涤,最后用丙酮重结晶得产物 0.43 g 白色粉末,产率约 66%。HPLC:96.8%。 红外:3420,2970,1636,1462~1572,1364~1431,1336,1051~1190。 氢谱:1H NMR (300 MHz, DMSO) δ:7.66 (m, 2H),7.57 (m, 2H),7.08 (m, 2H),6.97 (m, 2H),5.66 (s, 2H),2.58 (m, 2H),1.54 (m, 8H),0.85 (m, 3H)。
13 C NMR (300 MHz, DMSO) δ 160.9, 155.0, 152.7, 150.5, 141.0, 138.1, 136.8, 130.9, 130.5, 碳谱:

129.0,127.7,125.9,123.4,118.1,70.6,47.0,29.6,27.9,20.4,13.5。 质谱:ESI/MS [M + 1]:447.2,ESI/MS [M + 1]:445.2。 2.2.2. 中间体 1:4-(1-甲基乙烯基)-2-丙基-1-((2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪 唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯的合成(图 3) 在 100 mL 的三颈圆底烧瓶中加入原料 2 (2 g, 2.50 mmol),50 mL 甲苯和 0.1 g 对甲苯磺酸,回流反 应 9 小时。取出反应瓶,瓶内液体呈棕色,内壁有油状物质附着,以二氯甲烷溶解,然后将液体旋干, 得棕色泡沫状固体。柱层析分离提纯,洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯 = 5:2,将样品用少量二氯甲烷溶解, 采取湿法上样。最终得浅黄色胶状物 0.8 g,产率为 40%。 2.2.3. 杂质 C:4-(1-甲基乙烯基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸(5-甲基-2氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯的合成(图 3) 在 100 mL 三颈圆底烧瓶中加入 0.8 g 中间体 1 和 40 mL 乙腈, 将反应体系放在冰盐浴中冷却到?10℃, 然后缓慢加入 1.5 mL 浓盐酸,加完后继续反应 6 小时。加入 200 mL 水,抽滤除去析出的白色粉末状固 体,滤液加入 220 mL 乙酸乙酯,并用饱和碳酸氢钠调节 pH 值至 6 左右。分出有机相用饱和盐水洗,再 用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋干,得 0.3 g 白色固体粉末,产率 70%。HPLC:97.7%。 红外:3417,2894~2966,1822,1709,1640,1466~1640,1372~1393,1227,1007~1134。 氢谱:1H NMR (300 MHz, DMSO) δ:7.59 (m, 4H),7.05 (m, 4H),5.46 (m, 2H),5.25 (m, 2H),5.04 (s, 2H),2.58 (m, 2H),2.02 (m, 6H),1.60 (m, 2H),0.89 (m, 3H)。
13 C NMR (300 MHz, DMSO) δ 159.7, 155.0, 152.0, 151.7, 148.7, 141.0, 140.2, 138.2, 137.7, 碳谱:

136.4,133.1,130.9,130.5,129.0,127.7,125.8,123.4,117.0,53.6,47.3,28.1,22.1,20.3,13.5, 8.7。 质谱:ESI/MS [M + 1]:541.3,ESI/MS [M + 1]:539.2。

3. 结果与讨论
参照奥美沙坦酯的合成[1],杂质 A 中的三苯甲基保护基(Trt)选择乙酸水溶液中进行酸解脱除,是因 为原料 1 和杂质 A 能溶于其中, 而生成副产物乙酸三苯甲基酯不溶, 通过简单抽滤即可分离除去。 另外, Trt 对乙酸比较敏感,在 65℃~75℃下加热 1 小时就可以脱除干净,碱中和处理后从滤液中过滤得到的粗 品外观带有浅黄色,HPLC 测试显示纯度只有大约 85%左右。但是我们发现用二氯甲烷进行打浆处理可 以除去表面的颜色得到白色固体,然后经过 2 次丙酮重结晶后 HPLC 纯度可以提高到 95%以上。 参照文献方法[9] [10],杂质 C 的合成经由两步反应完成,第一步原料 2 以对苯甲磺酸为催化剂,通 过甲苯共沸除水的方法来实现叔醇脱水到烯烃双键的转变,但实际实验结果显示反应很难进行完全,而且 我们发现随着反应的进行,产生的中间体 1 将包裹原料 2 以及副反应产物以油状物的形式游离于反应溶 液, 并附着在瓶壁。 因此,为了简化处理, 反应结束后我们直接通过倾析的方式将反应液和油状物分离,

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然后用二氯溶解油状物进行柱层析分离得到中间体 1。接着,杂质 C 的前体即中间体 1 是在?10℃温度下 在浓盐酸/乙腈体系中脱去氨基上的 Trt 保护基,选择低温可以抑制中间体 1 上的酯基发生酸性水解的副 反应。在该反应条件下,Trt 保护基脱去后形成的副产物三苯甲基氯易溶于乙腈而微溶于水,而杂质 C 以 盐酸盐的形式溶于水中,因此利用二者溶解度的差异可以将副产物三苯甲基氯与目标物杂质 C 进行有效 分离。最后对反应液碱化中和,有机溶剂萃取可以直接得到符合杂质对照品药品的杂质 C 纯品。

4. 结论
本文通过优化和改进文献反应条件,提供了一种简单实用的奥美沙坦酯杂质 A 和 C 的合成方法。杂 质 A 和 C 分别经一步和二步反应就可以获得,纯度大于 95%,符合杂质对照品的技术要求。本文提供的 方法后处理操作简单实用,重现性好,适合快速获取用于奥美沙坦酯质量研究的杂质 A 和 C 的对照品。

参考文献 (References)
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